在第五届燃石精准诊疗生态峰会“抗肿瘤药的全球化开发挑战及应对实操”的圆桌讨论中，嘉宾围绕企业出海过程中，MRCT的设计如何满足不同监管机构的要求、中心实验室和当地实验室的选择及管理，以及CDx策略的考量进行探讨，帮助出海企业对各国监管机构的审评风格形成初步了解，针对性地布局海外临床试验，推进与监管机构有效沟通。
以下是该章节圆桌论坛的观点集锦，希望能为大家带来一些思考。
和黄医药执行副总裁、研发负责人兼首席医学官石明
今天我们的主题是抗肿瘤药全球开发的挑战与实操，很多嘉宾都有跨国企业经验，接下来我们围绕监管环境、MRCT以及与各个监管机构的沟通展开讨论，分享不同的海外开发经验，以及监管反馈对临床开发的指导作用。
首先我先来分享和黄医药呋喹替尼出海经验。呋喹替尼最初为复方制剂研究，后来发现其对VEGFR靶点选择性更高、能降低毒性，并在抑制淋巴管生成与肿瘤转移方面具有差异化优势。2018年，在中国完成三线结肠癌单中心III期临床研究并获批后，和黄启动国际市场I期桥接试验。由于中外临床标准差异，我们应监管要求重新开展国际多中心III期临床试验，在美国、日本、欧盟、澳大利亚开设100多家中心、招募700名患者，最终于2022年获得阳性结果。
在沟通中发现，FDA认可中国的III期数据加上国际桥接试验数据作为关键注册证据，最终获批的适应症是三线肠癌；欧盟不接受中国数据，认为只能支持四线以上；日本介于两者之间，允许对TAS-102或抗血管内皮生长因子不耐受患者用于三线治疗。可见，早期与监管机构沟通达成共识，深入了解各地区临床标志，对于试验设计、获批及标签认定至关重要。
博锐生物Clinical Biomarker资深专家陈湘玫
我分享曾经负责过的一项first-in-human、潜在first-in-class的BTK蛋白降解剂的全球研究生物标志物工作。这个研究比较特别，我们将中国作为单独的研究区域，中国以外作为外部研究区域，相当于两个姐妹试验，目标是同步开发（前期涵盖美国、欧盟，后期涉及日本）。推进过程中发现，不同国家监管机构要求差异很大，FDA对靶向治疗的首次人体试验中生物最佳剂量的选择和确定要求非常严谨，要求在目标适应症的特定疾病类型中要有足够的PD数据来支持RP2D的选择，而非混合人群数据，这点中美欧的要求完全不同。
另外，不同国家的目标人群并非由靶点驱动，而是取决于前线治疗方案与可用疗法。比如，这种药物可以克服BTK抑制剂相关耐药，但中国口服制剂更多、欧洲有其他治疗方案。因此，前期需要设计适配的测序与研究方案，以应对不同地区的人群差异。
多域生物高级副总裁、首席医学官郭勇
我们去年年底获批一款小分子药物与一款PROTAC药物，计划自2024-2025年起布局国际多中心试验。目前此类试验尚少，我们将采取“先报美国FDA、再报中国NMPA”的策略。
MRCT的临床试验需从早期开始规划，其中报FDA的IND方案获批后，报中国CDE的临床试验方案设计可以更加宽松，尤其在检测方面，不需要把所有检测都写进方案，并且后期可以修改；在策略上也可灵活调整，比如，初期申报的适应症可以与后期实际开展的不同，我们可以将一期试验分IA、IB，IA完成健康人试验后，IB可与后续II期合并开展。
艾力斯临床&注册负责人姜勇
我介绍一下艾力斯近五六年开展MRCT时的问题以作借鉴：一是临床标准差异。虽针对同一人群，但中国可开展的部分研究在国际上未必可行，需与各监管机构充分沟通。二是剂量难题。伏美替尼在国内已上市相关适应症，出海做全球研究时，认为对于推荐剂量已经充分探索，但FDA仍质疑其在后续目标人群中有效性证据不足。因此，即便国内已获批，我们还需要重新开展剂量探索试验。这对开发策略、时间及成本影响显著。三是试验方案关键问题。替代终点接受度、中期分析申报及试验终点设定等，均关乎研究成败与是否继续开发。FDA十分看重研究人群代表性、数据可靠性及各地区合规性。
很多人说“中国严进宽出，FDA宽进严出”，但实际沟通中，FDA前期对大方向及具体要求更加细致，CDE则侧重认可大方向，对细节要求较宽松。此外，各国监管政策是动态变化的，并且FDA人员调动可能导致对同一问题答复差异大。所以，出海过程中不能完全依赖过往经验，需依当时客观条件实时判断决策。
映恩生物全球首席医学官牟骅
关于出海和MRCT，我从几个角度展开说一下。首先，为什么要出海、要做MRCT？出海及开展MRCT的核心逻辑是药物普适性与市场需求。虽然有观点认为MRCT是大公司专属，但十几年前中国企业“先国内后海外”的策略是时代所限，如今中国企业已具备从首次人体试验阶段就开展MRCT的能力，“两步走”反而会导致资源浪费和时间延迟。
我曾指导过部分初创型biotech公司，从first-in-man阶段就开始布局MRCT。针对资源不足的问题，我可以用肿瘤药领域常用的“澳洲+美国+中国”的组合模式。澳洲监管尺度宽，I期临床启动快，但人口少导致后续试验乏力；美国研究者经验丰富，临床资源足，应FDA所在地兼具科学性与权威性，但入驻难度大；中国作为本土市场，临床资源丰富且成本低（约为美国的1/3，澳洲成本不到美国的70%），合理规划三国试验布局，可以获得良好的效果。
出海必然要和监管机构打交道，小公司不要害怕和FDA沟通，他们注重有理有据，有效沟通不仅可以推动项目进展，带来经验积累，而且可以增强信心。
达歌生物CMO&CDO钱晓冰
从Biotech的角度来看，很多Biotech公司出海希望在早期就和MNC进行联合开发或授权合作。因此，在进行临床开发时，要站在合作方的角度考虑。比如，中国和美国的结直肠癌临床标准不同，如果只有中国的临床数据，合作方在推进II期试验时会遇到困难；如果能在中美两国同时获得安全性和潜在有效性数据，合作方做决策时会更有依据。
因此，早期规划非常重要，不仅要了解中国的临床标准，还要熟悉目标国家的相关要求。
复星医药联席总裁、全球研发中心CEO王兴利
来中国之前，我负责过几个全球大III期试验，和二、三十个不同国家的监管机构打过交道，我把他们分了几类。FDA是最科学、无主观因素，易被有力证据说服的组织。近期，复星与FDA沟通肿瘤药试验方案，对方以为接受ORR作为注册重点，而非预期的OS及桥接试验。韩国、马来西亚、阿联酋等国家更注重个人信任。所以选择国际化市场时，主要聚焦欧美，其他国家药提前明确获批数据要求，在设计临床开发计划时做好注册策略，避免资源浪费。
其次，出海不必非要做MRCT，单个III期试验成本高达数亿甚至十几亿元，企业需要以来财务能力决策，桥接试验也是一个不错的选择。先让药物在国内上市产生收益再做桥接，风险更低。比如，一些中国药企的PD-1产品选择先在中国获批上市，再通过规模较小的桥接试验探索海外上市路径，这有助于控制前期成本和风险。
最后，若药物并非best-in-class或better-in-class，仅为fast follow，无需基于出海，可以先聚焦中国市场、保留海外权益，后续按合作方需求开发以控制成本。在与不同监管机构打交道时，需要针对性准备，面对不专业的提问要耐心口头说服、避免问题书面化。在资金充足情况下，可全面布局海外，但需注意预算占用。
因诺纬克生物CEO、联合创始人张驰
我们是专注个性化疗法的企业，正在准备IND，目前已经和FDA、CDE多次沟通pre-IND。个性化疗法研发链条长，需要考虑的因素多，比如：需要从患者肿瘤组织获取样本，送到燃石医学做WES、WTS、HLA分型测序，再用自研算法筛选、预测、排序抗原，随后快速合成质粒并完成转录和制备。过程中存在许多问题，比如：样本数据进出口受限、算法存储地区差异、-80度样本冷链运输与出关等。
因此，我们认为first-in-human阶段开展MRCT难度大，计划先集中在中国完成药效、RP2D验证及POC试验，再推进全球布局。不过该疗法因依个人HLA分型设计而对人种不敏感，因此不同模态疗法的开发策略或存在差异。
和黄医药执行副总裁、研发负责人兼首席医学官石明
感谢各位大咖的分享。各个公司的出海和布局都有自身差异，需要结合公司策略、资金情况制定个性化方案。中国的创新药市场竞争激烈，企业面临资金回收等挑战，但目前中国的创新能力已经能够开发出全球first-in-class或具有差异化的产品，并得到海外研究者和监管机构的认可。希望中国企业能加快创新步伐，推动中国创新药走向全球。
另外，关于伴随诊断、精准医疗、MRCT中心实验室的选择、本土实验室选择、质量标准、样品送检或数据分享等方面，大家有什么体会？
映恩生物全球首席医学官牟骅
在资本寒冬时国内缺乏医疗健康领域的VC，企业为求生存曾考虑向MNC出售项目，但是梳理后发现有个NPV最高的项目需要个性化医疗与患者筛选，国内没有企业能承担相关成本，因此管理层决定出海。公司咬牙倾尽资源投入，最终完成中国首单出海交易，救活了公司。伴随诊断和患者筛选既是挑战，也是机会。企业要根据产品线全面分析，产品创新性越高，越要放在全球价值体系中考量。
与监管沟通前要充分准备，Genentech每次和FDA沟通前都会进行内部反复演练，明确分工、角色和问题，同时也要熟悉监管机构的相关指南。比如，FDA三个专门关于药物审评的指南。近年来，FDA对肿瘤药的剂量优化非常重视，要求达到肿瘤特异性优化，并且他们强调从安全性、疗效等方面进行全面评估，并注重生物标志物的应用。
在中心实验室的选择上，不该省的钱不要省。生物标志物检测和中心实验室检测在整个临床开发中的成本占比不大，但一旦出现问题，会影响药物开发进程和成功率，得不偿失。
和黄医药执行副总裁、研发负责人兼首席医学官石明
非常感谢各位国际临床大咖和伴随诊断领域的精英分享经验，希望通过这次论坛，大家能共同推动中国创新药走向国际市场工程配资，惠及全球患者。今天的论坛到此结束，感谢大家！
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